港大医学院新研究：脂肪太多将导致肝癌免疫治疗失效

现代人不健康的生活及饮食习惯，导致代谢异常相关的肝癌发病率逐年增加。香港大学医学院近日透露，该院研究团队与北京大学合作，揭示肝癌中的脂肪如何对免疫细胞群进行重新编程，使它们功能失常，从而导致肝癌患者对临床上的一线治疗方案——免疫检查点阻断（ICB）疗法无效。

肝癌是死亡率最高的五大癌症之一，主要是因为大多数患者确诊时已处于晚期，而且目前的治疗方法对晚期肝癌成效不显著。近年来，ICB疗法是一种新兴的免疫疗法，革新了癌症治疗手段，在多种癌症治疗中都表现出较好的临床疗效，因此ICB疗法已成为晚期肝细胞癌患者的第一线治疗方案。然而，此治疗方案只对约三成肝癌患者有效，而即使临床反应良好，患者的平均存活期也通常不会延长超过一年。

肝癌可根据不同病因而分为多种亚型，其中“代谢功能障碍相关脂肪性肝炎相关肝细胞癌”（MASH-HCC）是香港及全球增长最快的肝癌亚型，MASH-HCC患者大多对ICB治疗反应不理想。MASH-HCC患者的肝脏和肿瘤中通常累积了大量脂肪，缺乏运动或高脂饮食等不良生活习惯会加重这些有害脂肪的异常累积，因此随着肥胖或糖尿病的发病率在香港逐年增加，MASH-HCC的发病率也呈显著上升趋势。

因此，MASH-HCC对ICB疗法的抗药性成为一个严峻的医疗问题。为解决这一难题，港大医学院与北大的科研团队正积极研究导致这些患者对ICB疗法产生抗药性的根本原因。研究团队发现，肿瘤内的脂肪与微环境中的其他因素（例如GM-CSF细胞因子）会产生协同作用，对免疫细胞进行重新编程，导致它们分化为对患者有害的细胞。

肿瘤内的脂肪与微环境中的其他因素（例如GM-CSF细胞因子）会产生协同作用

肿瘤内的脂肪与微环境中的其他因素（例如GM-CSF细胞因子）会产生协同作用

团队也观察到，MASH-HCC患者与同样有脂肪肝肿瘤的小鼠模型，体内会产生独特的中性粒细胞群，而这群免疫细胞能够分泌一种有助肿瘤生长的因子，帮助肿瘤细胞逃避其他免疫细胞的攻击，进而增强肿瘤对ICB疗法的抗药性。

为证明此观点，研究团队尝试直接清除肿瘤小鼠中的中性粒细胞群或阻碍其发育，结果发现此方法能有效使肿瘤小鼠重新对ICB疗法产生反应，从而证实这些中性粒细胞在ICB疗法中的关键角色。研究也确定一个潜在的治疗标靶，有望改善MASH-HCC患者对免疫治疗的抗药性反应。

“我们希望这个研究带出健康的饮食和生活方式对保护肝脏的重要性。”主导此项研究的港大医学院生物医学学院助理教授宁珖圣表示，对于目前正在与MASH-HCC作战的患者来说，这个研究结果有助改进联合免疫治疗策略，为改善他们的治疗预后奠定了基础。

宁珖圣

宁珖圣

南方+记者  陈彧