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“发现红豆杉了！”9月底，西藏自治区吉隆县，靠近尼泊尔边境的原始森林中，闫建斌和学生们听到前方队友兴奋地报喜，不顾高原反应，赶紧像发现宝库一样往前跑，先看到一株红豆杉，旁边又发现一株，八九株红豆杉自然形成一个群落，树上结着珊瑚珠子一样的红果。
闫建斌是中国农业科学院深圳农业基因组研究所研究员，从大城市到原始森林，第一次触碰到野生的红豆杉，让他有种特别的感受。他们数万年来静静长在原始森林，通过自己产生独特的化合物，默默保护人类，人类更要保护它们，不要让它们的生存范围一再缩小。
红豆杉被称为植物界的“大熊猫”，是世界珍稀濒危物种，它在地球上已有250万年的历史，在恐龙时代就被恐龙作为食物。
闫建斌翻山越岭去寻找红豆杉，是为了研究红豆杉的复杂代谢产物、比黄金还贵的“抗癌明星药物”紫杉醇，目的是探索实现紫杉醇的高效生物制造，让人类不用依赖红豆杉就能人工合成紫杉醇，且大幅降低紫杉醇的生产成本，让更多人用上药。
10月19日，第六届“科学探索奖”颁奖典礼举行，45岁的闫建斌作为49位获奖人之一，与家人一同走过红毯，上台领取奖杯。他的获奖理由简单，但分量十足：肯定他在解析紫杉醇生物合成途径关键步骤方面作出的贡献，支持他在紫杉醇的高效生物制造方向进行探索。
公益奖项“科学探索奖”由杨振宁、饶毅、潘建伟等14位知名科学家与腾讯公司创始人马化腾于2018年共同发起，由新基石科学基金会运营，面向基础科学和前沿技术，资助“探索期”青年科技工作者，每位获奖人将在5年内获得总计300万元人民币奖金，并且可以自由支配奖金的使用。
中国农业科学院深圳农业基因组研究所研究员闫建斌获“科学探索奖”。
中国农业科学院深圳农业基因组研究所研究员闫建斌获“科学探索奖”。
围绕紫杉醇生物合成及相关工作，闫建斌带领团队从2013年开始，钻研了十多年，实现了整个紫杉醇生物合成新途径的概念证明，未来几年，将继续推动紫杉醇生物合成从概念证明到产业化示范。
他近日在接受南方日报、南方+采访时表示，以往从红豆杉树皮和枝叶提取紫杉醇及其生产原料的传统路径，步骤复杂、成本高，亟待产业升级。类似汽车制造产业的革新，生物合成紫杉醇代表着生物制造产业的未来和升级。
如果紫杉醇生物合成的路线全部打通，相当于掌握了生物制造的核心技术，未来不仅能摆脱对红豆杉这种“石油”的依赖，还可以利用微生物和植物细胞等合成，有助于开辟紫杉醇原料药生产的新途径、实现更有效抗癌药物发现的新突破。
闫建斌
闫建斌
以下根据闫建斌的讲述整理而成：
一、神秘的红豆杉
红豆杉本身是一种传奇植物。它是一种裸子植物，类似松柏类，生长速度特别慢，寿命也特别长，能长四五千年，树形漂亮。
它对环境特别敏感，生长环境不能太旱，也不能太涝，阳光还不能太晒，所以它往往生活在溪流或者瀑布周围，湿度比较大，同时又有高大的乔木给它上面挡着光。
欧洲很早就发现红豆杉的毒性，一些人误食了树的一些部位，会有中毒反应，所以红豆杉就跟死亡有一些联系。
红豆杉因为长得慢，木质非常致密且富有弹性，像电影《勇敢的心》里著名的武器英格兰长弓，就是用红豆杉树干来做的。
更奇特的是，它长到两三千年时，树干有时会裂开，从中又长出小的树苗，这很像凤凰涅槃，给人永生的感觉，所以在欧美文化中，也把红豆杉当作永恒的象征，和宗教的关系十分密切。
早期的圣诞树就是用红豆杉来制成的，后来因为红豆杉越来越稀少，才改成其它树。《哈利·波特》系列里的伏地魔，魔杖也是用红豆杉木做的。
紫杉醇的发现过程也很传奇，成为天然产物药物发现的典范。上世纪60年代开始，美国开展了一项规模浩大的植物天然产物药物筛选的计划，经历了二三十年时间，研究了全球三万五千多种药用植物，通过大量的植物产物提取纯化和抗癌活性测试实验，最终才筛选出了紫杉醇。现在，它已成为人类历史上最成功的植物天然产物抗癌药物。
从1992年美国食品药品管理局（FDA）批准紫杉醇用于治疗晚期卵巢癌之后，近30年时间，紫杉醇成为了全球销量最大的广谱化疗药物，用于卵巢、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌和大肠癌等多种癌症的临床治疗。
我国真正认识和利用红豆杉基本上是在上世纪90年代。在紫杉醇被作为抗癌药物后，由于研究显示红豆杉树皮里的紫杉醇含量最高，而当时我国有大量的野生红豆杉，占世界上红豆杉资源的一半左右，所以很多人来我国寻找药源，高价收购红豆杉杉树皮。由于红豆杉的树皮一旦被剥，树就会死掉。据统计，在不到十年的时间里，我国红豆杉资源遭到了毁灭性破坏，绝大多数的红豆杉被伐被剥皮，紫杉醇制成品大规模流向国外，至此，红豆杉在我国成为了濒危植物，目前红豆杉属所有的物种在我国都是一级保护植物，所以非常珍稀，成为植物界的“大熊猫”。
我们现在去调查野生红豆杉资源，都得到非常偏远的边境地带，才能找到它们。有一次到云南靠近缅甸的地方，刚好赶上电信诈骗特别猖獗的时候，我们开车进去之后，手机没信号，学生都害怕了。学生说：“闫老师，会不会遇到缅甸那边的电信诈骗的分子把我们逮走？”我说：“没关系，要逮先逮我，我留那儿让你们出来。”
红豆杉生长缓慢且紫杉醇含量极低，实际生产1公斤紫杉醇，需大约20吨红豆杉树皮，意味着需要毁掉3000多棵百年的红豆杉树，这种获取紫杉醇的做法严重破坏生态环境，明显不可持续。
为了解决紫杉醇供应问题，1990年美国开发出了一条化学半合成路线，利用红豆杉叶片中的巴卡亭III等作为反应物，再通过化学反应转化生产紫杉醇。美国施贵宝公司用该方法生产紫杉醇，成为过去30多年来紫杉醇商业化生产的主要路线。然而，这种方法依然高度依赖红豆杉植物资源，且由于红豆杉生长周期长，提取步骤繁琐、成本高等原因，药物生产成本依然高昂，很难满足我国人民的癌症防治需要和国家可持续发展的要求。
如何不依赖红豆杉种植，实现紫杉醇的生物合成？我们希望人工设计和构建紫杉醇合成途径，创造自然界尚不存在的紫杉醇生物合成细胞，实现紫杉醇的绿色可持续生物制造。
2024年4月，闫建斌团队在井冈山地区寻找野生红豆杉资源。
2024年4月，闫建斌团队在井冈山地区寻找野生红豆杉资源。
二、难的事，要做好长期坚持的准备
紫杉醇项目的起始，可以追溯到我的大学。我一直对生物技术与生物制造感兴趣，所以本科就读于西北大学生物技术系，随后到南京大学完成了硕士研究生的学习，专业为生物化学与分子生物学。
在清华大学攻读博士学位期间，我主要研究能够调控紫杉醇生物合成的植物激素茉莉素的信号传导机制。茉莉素是一类调控植物防御反应和生长发育的重要植物激素，对紫杉醇生物合成具有密切调控作用，可大幅度提高紫杉醇合成途径关键酶的表达，并减缓红豆杉细胞周期的进程，从而直接或间接提高紫杉醇的产量。
在我做博士研究生的时候，对于植物如何感知茉莉素还不清楚，成为领域中一个悬而未决的重大科学问题。我当时的博士课题主要方向就是要鉴定茉莉素的受体，这在当时也是特别难的一个课题，也是我的博士导师谢道昕老师多年来一直希望完成的工作。通过几年的工作，在导师的悉心指导下，我们终于成功鉴定了茉莉素的受体，阐明了茉莉素信号感知的分子机制。
现在回想起来，博士期间能够解决茉莉素受体这一世纪难题，不仅对于研究紫杉醇生物合成调控奠定了基础，同时也锻炼了我的自信，让我知道面对困难的科学问题，首先是不要害怕，坚持住，踏踏实实、心无旁骛地往下做最重要。
后来，博士毕业的那一年，美国MIT的Gregory Stephanopoulos教授课题组在Science期刊上报道在大肠杆菌中成功重建了紫杉醇生物合成途径的前两步催化反应，这一工作成为合成生物学生物制造领域的一项里程碑成果。为了进一步学习紫杉醇的生物合成，我就去了该课题组继续从事博士后研究工作。
Gregory教授在紫杉醇合成生物学方向深耕了多年，深知这个工作的不容易，多次和我提到选择该方向的巨大挑战性和风险性。欧美研究紫杉醇比我国早得多，一直处于引领地位。自上世纪80年代起，他们已经开始寻找可以替代天然提取紫杉醇的合成方法。1990年，美国率先研发出一条紫杉醇半合成路线，并迅速投入商业化生产，此后30余年，全球上百个科研团队相继投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但均未能实现突破。
我也曾经问自己：为什么非要选这么难的问题做？我觉得，人生只有一次，趁年轻，还是要主动的去挑战，不挑战困难怎么知道自己有潜力。况且，科研工作本来就是我的挚爱，少一点功利，多一份专注，享受科研的过程带给自己的快乐，其实就够了。
我的一些不在科研领域的朋友往往不理解，你周六周日没有休息，一天工作十来个小时，看着就特别累，特别苦，不知道图个啥。事实上，当一个人有了热爱的事情，只要回归自己的初心，什么困难和辛劳，都不是事儿。
科研过程中不断试错和不断求索，简简单单，每一次小小的实验成功，本身就能带来欣喜，其实并不会觉得很辛苦。这么一路走来，转眼十多年就过去了。
还有一个原因，癌症是严重的全球性疾病，紫杉醇作为广谱抗癌药，生产成本高，价格贵，世界上还有很多人患了癌症以后，不是无药可救，而是有药难及。
世界卫生组织公布过一个数据，2020年中国平均每分钟有8人被确诊癌症。还有数据表示，5个人中就有1个会在一生中患癌症，我国每年癌症治疗费用超过2000亿元。
我的硕士导师也是因为癌症在2013年逝世，那时他才44岁。我是他的开门弟子，他曾经手把手教我做了很多生化实验，这对我也有很大触动。
闫建斌（中）和团队成员在一起。
闫建斌（中）和团队成员在一起。
三、到深圳从头“创业”
我是2018年来到深圳基因组研究所开始建立课题组的。
在这里要特别感谢研究所的第一任所长钱前老师和第二任所长黄三文老师，他们把我引进到研究所，并给予了我很大的信任，让我能够集中攻克这一难题，这种信任特别重要。
整个过程中，最难的是开头那几年。就像你在一个完全未知的漆黑森林里面找不到方向，往前走，只能不断摸索，不断碰壁，不断重新出发。然而，一旦找到了有光的方向，就已经不难了，全力追过去就行了。
在此期间，我们还得到了深圳市科研经费的大力支持，对该项目的突破产生了非常重要的帮助。我感觉深圳对科研工作支持的态度特别不一样，如果你愿意做很重大的、很难的事情，即使风险很高，深圳也愿意支持。
我们刚开始做紫杉醇项目时，“卡点”特别多。
一是完全没有红豆杉的基因组信息，这种情况下做途径解析，如同盲人摸象。红豆杉基因组非常大，是人类基因组的3.4倍，属于高复杂的超大级基因组，基因组拼接和分析在当时难度很大，为此我们只能从头建立相关技术方法，形成了针对大型复杂植物基因组拼接和分析的方法体系。
二是紫杉醇合成途径包含近二十步酶学反应，其中大多数的反应底物和产物不清楚。为了获得足够的反应物，我们采集1吨多的红豆杉枝条，建立了新的代谢强化和提取方法，辛苦的工作换来了好的运气，我们最终得到一些关键的反应物，为鉴定未知酶奠定了物质基础。
三是紫杉醇合成途径中近一半的酶都是细胞色素酶P450，这类酶本身结构和活性非常复杂，而紫杉醇合成的P450具有高度独特性，无法从已有知识中获得指导。为了研究这类酶活性，我们构建起来了红豆杉细胞悬浮培养体系，还在烟草、酵母、大肠杆菌、哺乳动物细胞、苔藓等多种底盘中建成了紫杉醇合成酶的表征系统，以便针对不同的酶用不同的系统筛选和验证。
2021年，我们终于揭开了红豆杉的基因密码，在国际上首次绘制国际首张染色体级别的南方红豆杉高质量参考基因组图谱。
基于该基因组图谱，我们对多个紫杉醇生物合成关键候选基因进行筛选，并成功发现两个关键的未知酶“T9αH”和“TOT”，并阐明了关键结构单元——紫杉烷氧杂环丁烷的形成机制，进一步打通了紫杉醇生物合成途径。相关研究成果发表在《科学》杂志上，并申请多项国内外专利，为我国紫杉醇绿色制造产业化赢得先机。
事实上，发表论文中的结果，仅仅是我们研究成果的“冰山一角”，水面下积累的是大量的系统性工作。
通过多年的努力，在我们基因组所的实验室里，构建了从化合物分离纯化和代谢组检测，到基因组解析和表达调控分析，再到蛋白酶活性表征及结构设计，直到生物底盘设计构建和细胞发酵分析等的技术平台，体现了基因组所有组织科研的成效。
研究的突破得益于多学科的交叉与合作，包括了生物信息学、植物化学、生物化学、分子生物学、人工智能、合成生物学、微生物学和植物遗传学等多个学科的研究方法。
这一过程中，我有幸得到了非常多优秀科学家的大力支持和帮助，包括北京大学雷晓光、基因组所熊兴耀和黄三文、清华大学谢道昕等等，在此也再次感谢他们。
四、更看重“科学探索奖”代表的顶尖科学家认可
今年8月25日下午3点半，我完成了“科学探索奖”的答辩。获奖名单8月26日上午10点多对外公布，我当时正在跟学生讨论课题，直到11点多接到祝贺的电话，才知道自己获奖了。结束通话后，才发现已经有100多条祝贺的消息了。
我当时特别高兴，也感慨“科学探索奖”确实非常不一般，非常专业和公正，能把最优秀的青年科学家能够选择出来。
这让我感到，作为一名年轻的科研工作者，只要不怕苦不怕累，坚持做具有重大意义的方向，自强不息地坚持啃“硬骨头”，只要做得好，就一定能够被看到、被认可。
答辩会的评审专家都相当厉害，虽然不都是我这个细分领域的，但提出的问题都特别关键，非常精深。这个奖的设立比较特别，不那么看重你原来的成绩怎么样，更看重你未来要做的事是不是足够重要和正确。
所以，评审专家们会非常关注研究方案的设计是否足够合理，创新点和创新性是否足够重要，关注焦点是项目做成后是不是拓展了世界科学的最前沿，是不是推动了我们国家科技领域的发展等。
10月19日，第六届“科学探索奖”颁奖典礼举行。
10月19日，第六届“科学探索奖”颁奖典礼举行。
“科学探索奖”设立的初衷特别好，着眼于解决青年科研人员的现实困难，帮助科研人员心无旁骛地探索科学的“无人区”，这对我们国家的科技发展，具有非常好的导向作用。
很多三四十岁的科研人员，其实都处在上有老、下有小的状态，工作和家庭等方面存在多种压力，也会遇到各种分散精力的事情。“科学探索奖”的支持，确实有助于科研人员全身心地聚焦到科研工作上。
我觉得更重要的一点是，“科学探索奖”代表了最优秀的、最顶尖的科学家对于青年科学家的一种认可，这个认可很重要，有利于青年科学家更好地组织科研力量，更快攻克科学难题。
我们用了10年的时间走通了紫杉醇生物制造的概念证明。未来需要从这一概念证明做到产业化示范，建立全新的紫杉醇生物全合成的生产体系。这将是一个复杂的系统性工作，需要社会各方面力量的共同参与。
我们希望能把紫杉醇的生产成本大大降低，让需要用到紫杉醇药物的人们买得起；希望创立我国的紫杉醇生物制造产业链，在国际上领先；希望保护非常稀缺的野生红豆杉资源，建立红豆杉的“诺亚方舟”，并从中找到更多治疗疾病的药物分子，拯救濒危的红豆杉，也拯救更多人的生命。
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采写：南方+记者 马芳
图片：受访者供图
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