《细胞》又一重磅！华大新技术“直播”细胞与微生物的悄悄话

8月28日，华大生命科学研究院牵头建设的基因组多维解析技术全国重点实验室联合多家顶尖机构共同开发的创新技术Stereo-seq V2在国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）发布。

该技术攻克了困扰医学界多年的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本分析难题，并实现了在同一张组织切片上，同时对人体细胞（宿主）和入侵微生物的基因活动进行高分辨率“现场直播”。

《细胞》（Cell）官网截图。 受访者 供图

《细胞》（Cell）官网截图。 受访者 供图

这项技术如同一把“万能钥匙”，打开了全球各地大量存档临床样本的“黑匣子”，唤醒这些沉睡的医学宝藏，推动生命科学研究从“看见细胞”迈向“看懂细胞与微生物战场”的精准医学新时代。

应用场景倒逼创新：为何要“唤醒”睡美人？

在世界各地的医院病理科，保存着海量的FFPE样本。FFPE是一种经典的生物组织保存技术，可以理解为制作“组织标本琥珀”。医生从患者身上取下组织（如肿瘤活检），先用福尔马林溶液将其“定格”在生病那一刻的状态，再用石蜡包裹起来，使其可以在室温下长期保存。这个过程就像把一朵鲜花做成永生花，封存了它的形态和生物信息。

这个巨大的样本库，是一个无价的疾病“时间胶囊”宝库，记录了无数疾病发生、发展的完整过程。然而，福尔马林这把“时间锁”在固定的同时，也对组织内的遗传物质，尤其是RNA，造成了严重的破坏。它的降解，就像一本珍贵的古籍被水浸泡后字迹模糊、书页粘连，传统技术难以有效读取其中的信息。

因此，如何解锁这些“时间胶囊”，让它们开口讲述疾病的故事，成为精准医疗领域一个亟待解决的痛点。正是这种强烈的临床应用需求，促使了Stereo-seq V2技术的诞生。

Stereo-seq V2应用于不同保存年限的FFPE乳腺癌样本。 受访者 供图

Stereo-seq V2应用于不同保存年限的FFPE乳腺癌样本。 受访者 供图

Stereo-seq V2：一把解锁三大难题的“万能钥匙”

面对FFPE样本这种“组织标本琥珀”RNA严重降解、分子交联、信息捕获不全等挑战，研究团队开发的Stereo-seq V2技术给出了解决方案。

突破一：修复“古籍”，让信息重现。针对FFPE样本RNA的分子交联和降解问题，Stereo-seq V2开发了一套创新的“修复”流程。就像一位文物修复专家，先用技术温和地解开粘连的书页（解交联），再用一把“万能钥匙”——随机引物，去捕捉书页上残存的每一个文字片段（RNA片段）。即使是在RNA完整性极差（DV200＜30%）的样本中，该技术依然能清晰地绘制出肿瘤内部的基因表达地图，精确区分出癌区、免疫细胞浸润区和坏死区。这意味着，全球医院里沉睡的FFPE样本库，从此可以被“唤醒”用于前沿研究。

突破二：“万能钥匙”捕获全部信息。此前的空间组学技术，大多使用一种叫“poly(T)”的探针，只能捕获polyA尾的mRNA。兼容FFPE样本的技术，多采用探针捕获的技术路线，因此只能捕获预设的基因集，而且基本都是蛋白编码基因。而Stereo-seq V2使用的随机引物，则是一把“万能钥匙”，它可以无差别地捕获样本中几乎所有类型的RNA分子。这不仅让我们能检测到更多的基因，发现大量以往被忽略的“微弱信号”，更关键的是，它能实现基因全长均匀覆盖，相当于对基因信息进行无死角扫描，让我们能看清肿瘤细胞和正常细胞相比，究竟是如何“抄错作业”（发生特异性可变剪接），并制造出那些帮助自己为非作歹的“异常蛋白质”。

突破三：绘制“战场地图”，首次看清敌我双方。这是Stereo-seq V2最具革命性的突破。在感染性疾病或肿瘤中，人体细胞与病原体、肿瘤细胞的互动，就像一场复杂的战争。传统技术要么只能观察我方阵地（宿主细胞），要么需要提前知道敌人是谁，才能用特定“侦察兵”（探针）去寻找，如同盲人摸象。

Stereo-seq V2能够在不预设目标的情况下，同时捕获并定位样本中所有人类基因和微生物的RNA。这相当于为科学家提供了一张超高分辨率的“战场实时地图”，上面清晰地标出了我方部队（各类免疫细胞）的部署，以及敌军（如结核杆菌）的藏身之处和活动轨迹。

Stereo-seq V2检测结核杆菌感染小鼠肺脏的免疫动态变化。 受访者 供图

Stereo-seq V2检测结核杆菌感染小鼠肺脏的免疫动态变化。 受访者 供图

在对结核病的研究中，研究团队不仅精确描绘了结核杆菌在肺部随时间的动态分布，更在空间上抓了现行：他们发现了一群专门针对结核杆菌的“特种部队”——特异性B细胞克隆，并观察到这些细胞正聚集在感染灶周围，一边战斗一边“升级装备”（抗体亲和力成熟）。这一发现为疫苗和抗体药物研发提供了精准靶标。

逐一叩开生命科学“黑匣子”

Stereo-seq V2的出现，将是空间组学技术从实验室走向临床应用的一个里程碑，其影响是深远且多方面的。

如在肿瘤精准医疗领域，医生将能够通过分析乳腺癌等样本，识别出与患者预后密切相关的基因拷贝数变异，甚至发现导致耐药的新型基因剪接异构体，从而为个性化治疗提供决策依据。

对于棘手的感染性疾病，它能直接在组织切片上定位疑难病原体，并评估宿主的免疫反应，指导精准用药。

在抗体药物研发方面，该技术能够快速发现并定位病原体特异性中和抗体克隆，加速抗体药物筛选。

此外，其强大的解析能力也必将在神经科学和发育生物学等领域大放异彩，助力科学家们对珍贵的存档脑组织等样本进行高分辨率空间图谱分析。

从Stereo-cell打破单细胞测序局限，到Stereo-seq V2打开FFPE样本“黑匣子”、解锁宿主-微生物互作奥秘，华大正联合多个机构持续为生命科学领域提供原创性的“中国工具”和“中国方案”。

南方+记者 马芳

受访单位供图