一文读懂慢阻肺治疗药物发展史

　　慢阻肺是我国常见的慢性呼吸系统疾病，其治疗药物发展历程可追溯到20世纪。随着研究的不断深入，慢阻肺治疗药物经历了多次演变。从最初以口服药物为主的治疗模式逐渐发展为以吸入制剂为主流的治疗方式，如今已迈入精准治疗新阶段。本期，小编将带您回顾慢阻肺治疗药物的发展历程。

　　01

　　口服药物治疗时代

　　20世纪中叶及以前，慢阻肺治疗以口服药物为主，常用药物包括麻黄碱和茶碱类1。

　　麻黄碱

　　传统中药麻黄被用于短期治疗呼吸道症状已有2000多年历史2。1887年，日本学者长井长义首次从麻黄中分离出麻黄碱，我国学者陈克恢在1924年也成功分离出此物质，并揭示其具有拟交感神经作用、可舒张支气管，为麻黄碱在气道疾病中的应用提供了重要的理论依据。20世纪60年代以前，麻黄碱是我国慢阻肺患者的主要治疗药物之一3。

　　茶碱类

　　茶碱类药物用于治疗慢阻肺已有70多年的历史4。这类药物可通过舒张支气管、减少支气管炎症、抑制平滑肌收缩等机制缓解呼吸困难症状、改善患者肺功能5。时至今日，茶碱类药物仍广泛用于我国慢阻肺患者的治疗。值得注意的是，茶碱的有效治疗窗较小，必要时需监测血药浓度，同时与其他药物联用时需警惕药物相互作用6。

　　02

　　吸入制剂治疗时代

　　20世纪中后期，吸入制剂逐步替代了口服治疗药物，成为慢阻肺治疗的主流1。回顾吸入制剂在慢阻肺治疗中的发展历程，整体经历了由单用到联用、由短效到长效的历史飞跃。

　　图1. 慢阻肺治疗药物的获批时间线7

　　单一支气管舒张剂治疗时代：

　　β2受体激动剂：约在20世纪70年代，沙丁胺醇、非诺特罗(国内未上市)为代表的短效β2受体激动剂(SABA)被陆续开发用于慢阻肺治疗7。这类药物通常在数分钟内起效，但疗效持续时间较短(约为4-6个小时)，主要用于按需缓解症状。当前我国常见的SABA包括特布他林、沙丁胺醇及左旋沙丁胺醇等8。

　　20世纪末，以沙美特罗、福莫特罗为代表的长效β2受体激动剂(LABA)相继被研发7。此类药物作用时间达12h以上，较SABA能够更持久的扩张小气道，进而改善肺功能、缓解呼吸困难，常用于慢阻肺患者的长期维持用药。随着临床研究的深入，起效更快、作用时间更长的新型LABA(如茚达特罗、奥达特罗和维兰特罗)也被开发并应用于临床6。与此同时，气道炎症在慢阻肺发生发展中的作用被临床逐步发掘，吸入糖皮质激素(ICS)与LABA的联合制剂被开发用于慢阻肺的治疗。包括沙美特罗/氟替卡松、布地奈德/福莫特罗等在内的药物的上市为慢阻肺的治疗提供了更多选择6。但近年来随着GOLD更新迭代，LABA+ICS在慢阻肺治疗中的地位有所下降，GOLD 2025已不再推荐其单独用于慢阻肺患者的初始治疗9。

　　表1. 国内用于慢阻肺治疗的常见β2受体激动剂8

　　抗胆碱能药物：抗胆碱能药物通过阻断M1和M3胆碱受体，进而扩张气道平滑肌、改善气流受限和慢阻肺症状8。1974年，短效抗胆碱能药物(SAMA)异丙托溴铵上市用于慢阻肺的治疗7。与SABA类似，异丙托溴铵起效迅速，但作用持续时间仅为6-8小时8。21世纪初，长效抗胆碱能药物(LAMA)噻托溴铵问世，能够持久的结合M3受体、快速与M2受体分离，从而延长支气管舒张作用时间，新型LAMA如格隆溴铵和乌美溴铵作用时间可超过24小时。

　　表2. 国内用于慢阻肺治疗的常见抗胆碱能药物8

　　至此，单一支气管舒张剂的发展完成了短效到长效的蜕变。

　　双支气管舒张剂治疗时代：

　　联合应用不同作用机制及作用时间的药物可以增强支气管舒张作用，更好改善患者的肺功能与健康状况，通常不增加不良反应8。早在20世纪末，SAMA/SABA联合制剂沙丁胺醇/异丙托溴铵便被用于慢阻肺的治疗7，其对于肺功能和症状的改善优于单药治疗，直至今日仍是慢阻肺急性加重期的重要治疗药物6。

　　LABA和 LAMA联合治疗也可更好改善肺功能和症状，降低疾病进展风险等6。2013年，首个LABA/LAMA联合制剂茚达特罗/格隆溴铵获批上市，慢阻肺的治疗进入了双支气管舒张剂时代。目前，我国获批上市的LABA/LAMA包括茚达特罗/格隆溴铵、福莫特罗/格隆溴铵、奥达特罗/噻托溴铵、维兰特罗/乌镁溴铵8。GOLD 2025中，LABA/LAMA是慢阻肺稳定期治疗的重要方案之一。

　　表3. 国内用于慢阻肺治疗的常见LABA/LAMA6

　　三联制剂治疗时代：

　　2017年以来，ICS+LABA+LAMA联合制剂先后问世。研究证实，三联制剂可有效改善症状、降低急性加重和死亡风险6。目前我国获批上市用于哮喘治疗的三联制剂包括布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵、氟替卡松/维兰特罗/乌镁溴铵、倍氯米松/福莫特罗/格隆溴铵8。

　　表4. 国内用于慢阻肺治疗的常见ICS+LABA+LAMA8

　　吸入制剂的研发和应用极大程度改善了慢阻肺患者的治疗预后，时至今日支气管舒张剂仍是慢阻肺的一线基础治疗药物。近年来随着临床对慢阻肺发病机制的深入研究，针对炎症通路的生物制剂成为研究热点，慢阻肺的治疗已迈向精准治疗时代。

　　03

　　精准治疗时代

　　21世纪以来，生物制剂的研发和上市为慢阻肺的管理带来了新希望。针对白介素-5(IL-5)、IL-5Rα、IL-4Rα、IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)等靶点的生物制剂在慢阻肺中的疗效被持续探索。

　　2024年9月，度普利尤单抗(抗IL-4Rα单抗)获得中国国家药品监督管理局批准用于LABA/LAMA/ICS三联治疗，或ICS不适用时LABA/LAMA二联治疗未控制的以血EOS升高为特征的慢阻肺成人患者的维持治疗10，GOLD 2025也将其纳入慢阻肺随访期药物治疗中9，慢阻肺的精准治疗时代已经到来。与此同时，抗IL-5Rα单抗本瑞利珠单抗、抗IL-33单抗itepekimab和tozorakimab、抗ST2单抗astegolimab等正处于III期临床试验阶段11；抗IL-5单抗美泊利珠单抗用于嗜酸性粒细胞型慢阻肺患者的辅助维持治疗适应症上市申请也已被FDA接受12。相信不久后，慢阻肺的精准治疗将迎来更多选择。

　　表5. 慢阻肺生物制剂治疗潜在靶点及临床试验结果11

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　　END

　　除本期所阐述的治疗药物外，祛痰药、抗氧化剂、PDE3/4抑制剂等药物亦在慢阻肺治疗中发挥重要作用。当前慢阻肺的治疗以支气管舒张剂作为基石，生物制剂的研发为慢阻肺管理注入了新的活力，慢阻肺治疗正持续向更加精准化和个体化的方向迈进。

　　参考文献：

　　1.Petty TL. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006;1(1):3-14.

　　2.Cazzola M, et al. Pharmacol Rev. 2012;64(3):450-504.

　　3.张颖颖, 等. 慢性病学杂志, 2022,23(03):321-323+327.

　　4.The Lancet Respiratory Medicine. Lancet Respir Med. 2018;6(7):479.

　　5.鲁丛先. 国际临床研究杂志, 2023,7(6).

　　6.华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组, 等. 中华结核和呼吸杂志. 2021,44(3):170-205.

　　7.van Haarst A, et al. Clin Pharmacol Ther. 2019;106(6):1222-1235.

　　8.中华医学会, 等. 中华全科医师杂志, 2024,23(6):578-602.

　　9.Global Strategy for the Diagnosis,Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2025 Report.

　　10.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20241012144723154.html

　　11.Appleton LK, et al. J Clin Med. 2024;13(21):6339.

　　12.https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/us-fda-accepts-gsk-s-submission-for-the-use-of-nucala-mepolizumab-in-copd/

　　编辑及排版：小智

　　Ÿ三联制剂治疗时代：

　　2017年以来，ICS+LABA+LAMA联合制剂先后问世。研究证实，三联制剂可有效改善症状、降低急性加重和死亡风险6。目前我国获批上市用于哮喘治疗的三联制剂包括布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵、氟替卡松/维兰特罗/乌镁溴铵、倍氯米松/福莫特罗/格隆溴铵8。