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2025年2月18日，广州医科大学附属第一医院钟南山院士团队开展的一项探索诱导化疗联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的多中心临床研究1，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，IF=40.8）全文发表。本研究首次创新性地提出了诱导化疗，在未经治疗的ES-SCLC患者中，先化疗两疗程，再联合卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）和阿帕替尼（VEGFR抑制剂），兼顾了疗效和安全性，探索性研究其抗肿瘤活性及潜在生物标志物。在这项研究中，诱导化疗（EC）后联合卡瑞利珠单抗、阿帕替尼治疗，显示出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达到88.9%，疾病控制率（DCR）为97.2%。中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，中位总生存期（OS）为17.3个月。为ES-SCLC的治疗提供了新的思路和希望。
研究背景
广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）是一种恶性程度高、进展迅速的肺癌亚型。尽管传统化疗联合免疫治疗在一定程度上改善了患者的生存期，其中位生存期仍仅为12-15个月，治疗效果有限。因此，临床亟需新的治疗策略。近年研究发现，抗血管生成药物（如阿帕替尼）可能通过改善肿瘤微环境增强免疫治疗效果。免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）联合抗血管内皮生长因子受体（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR）抑制剂及化疗的治疗策略在肺癌患者中显示出良好疗效。然而，大多数SCLC患者病灶属于中央型，靠近或侵袭大血管，抗血管药物的一线使用存在较高的出血风险。既往针对SCLC的抗VEGFR联合治疗方案通常排除了大血管侵犯或高出血风险的患者，这限制了抗血管生成联合策略在ES-SCLC患者中的广泛应用。本研究首次探索了“诱导化疗后+卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）+阿帕替尼+化疗”四联方案在ES-SCLC中的疗效与安全性。
研究设计
本研究为单臂试验（ClinicalTrials.gov NCT05001412），采用了一种创新的治疗方案：患者首先接受2个周期的依托泊苷和卡铂（EC）诱导化疗，随后进行2-4个周期的卡瑞利珠单抗、阿帕替尼联合EC治疗，最后进入卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的维持治疗阶段。该方案旨在通过诱导化疗缩小肿瘤并减少抗血管生成药物可能引起的出血风险，同时通过免疫治疗和抗血管生成药物的协同作用增强抗肿瘤效果。主要终点为安全性，次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。通过靶向测序和全转录组测序（WTS）探索生物标志物。
研究结果
1.患者特征与治疗流程
2021年1月21日至2022年8月20日期间，共纳入40例患者并接受了诱导EC治疗。在接受一个周期的诱导EC治疗后，4例患者撤回了知情同意，无法评估。因此，40例患者可评估安全性，36例患者可评估肿瘤缓解情况。在40例患者中，中位年龄为60岁（范围：40-73岁），36例（90.0%）为男性。所有40例患者（100%）均为IV期疾病。大多数患者为中央型小细胞肺癌（33/40，82.5%），ECOG PS为1（31/40，77.5%）
表1 患者基线特征
图1 患者流程表
2. 安全性
在整个治疗过程中，所有40名患者均出现了治疗相关不良事件（TEAEs），其中75%的患者出现了≥3级的TEAEs。最常见的≥3级TEAEs为中性粒细胞减少（35%）、贫血（15%）和丙氨酸氨基转移酶升高（15%）。未发生与治疗相关的死亡（表2）。任何级别的免疫相关不良事件（irAEs）发生在30名患者中（85.7%），其中3/4级irAEs发生在9名患者中（25.7%）。最常见的irAEs包括甲状腺功能亢进（13例，37.1%）、丙氨酸氨基转移酶升高（8例，22.9%）和促甲状腺激素升高（7例，20.0%）（见补充表4）。
表2 ≥10%的患者TEAE
3. 疗效
在36名可评估的患者中，总体ORR为88.9%（95% CI: 73.9%-96.9%），其中32名（88.9%）患者部分缓解（PR），3名（8.3%）患者病情稳定（SD）（表3）。DCR为97.2%（95% CI: 85.5%-100）。中位PFS为7.3个月（95% CI: 6.6-9.2）。中位OS为17.3个月（95% CI: 11.8-未达到）。12个月OS率为63.4%（95% CI: 45.4%-76.9%）（图2）。
表3 抗肿瘤活性
图2 临床结果
4. 生物标志物探索
基线组织样本来自30名患者，用于靶向基因测序，以及21名患者，用于全转录组测序（WTS）。TP53（97%）和RB1（90%）是最常突变的基因。在诱导治疗期间和整个治疗过程中，未观察到基因组突变与反应（完全缓解/部分缓解）之间有显著相关性。RB1突变与较长的无进展生存期（PFS）相关（P < 0.001；HR，0.10；95% CI：0.02-0.45），而PTPRD突变（P = 0.02；HR，3.85；95% CI：1.17-12.67）和mTOR信号通路基因突变（P = 0.005；HR，3.97；95% CI：1.43-11.06）与较短的PFS相关。在SPTA1突变的患者中观察到PFS有缩短的趋势（P = 0.06；HR，2.22；95% CI：0.94-5.25）（图3）。高水平的自然杀伤（NK）细胞（P = 0.002；HR，0.08；95% CI：0.01-0.61）和干扰素（P = 0.004；HR，0.13；95% CI：0.03-0.63）与较长的PFS相关，而高水平的癌症相关成纤维细胞（P = 0.001；HR，5.55；95% CI：1.74-17.69）与较短的PFS相关（图4）。
图3 基于基因组改变的治疗反应
图4 基于TMB、HRD和肿瘤微环境状态的治疗反应
5. 临床意义与未来方向
ES-SCLC的治疗一直是肺癌领域的难点，该研究首次证实了诱导化疗联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼在ES-SCLC患者中的安全性和有效性，为这一难治性肺癌亚型的治疗提供了新的选择。尽管该研究为单臂试验，缺乏对照组，但其结果为进一步的随机对照试验奠定了基础。未来，随着更多临床数据的积累和生物标志物的验证，我们期待这一治疗方案在未来的临床实践中得到广泛应用，为更多患者带来福音。
参考文献
1. Liu, M., Qiu, G., Guan, W. et al. Induction chemotherapy followed by camrelizumab plus apatinib and chemotherapy as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer: a multicenter, single-arm trial. Sig Transduct Target Ther 10, 65 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02153-7
专家点评
周承志 教授：本研究从广泛期小细胞肺癌的特殊生物学行为入手，创新性地提出了诱导化疗后再应用血管靶向药物，兼顾了疗效和安全性，是对“重症肺癌”研究领域的重要补充，由过去的积极治疗重症肺癌走向了预防重症肺癌的出现，由治到防，端口前移。
通讯作者之一
周承志 教授
广州医科大学附属第一医院副院长
国家呼吸医学中心临床诊疗部部长
在国际上率先提出并发表“重症肺癌”“肿瘤呼吸病学”等理念，第一版“重症肺癌国际共识”“肺癌合并COPD诊疗国际共识”
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委
广东省医师协会肿瘤肿瘤重症专委会主委
第二届“人民好医生-金山茶花-肺癌领域杰出贡献奖”、第五届“羊城好医生”、第一届“广州实力中青年医生”、第一批广东省医师协会“名医绝技”。
第一作者
刘明 教授
教授，博士生导师
广州医科大学附属第一医院
国家呼吸医学中心
南山学者
呼吸疾病全国重点实验室PI
广州市高层次卫生骨干人才
美国Cleveland Clinic访问学者/博士后
美国癌症研究协会（AACR）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员
中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会委员
广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员
广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专业委员会副主任委员
广东省呼吸与健康学会干细胞与再生医学专委会副主任委员
排版：小智
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