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近日，暨南大学附属第一医院王昊教授团队在动脉粥样硬化相关性脑血管疾病生物标志物识别与转化研究领域再传佳音！团队聚焦线粒体稳态调控、免疫衰老规律、动脉粥样硬化炎性机制及纳米药物递送等关键方向，借助多组学分析、深度学习等前沿技术，取得了一系列突破性成果。
研究团队取得了多项重要成果，先后揭示 SENP6-TOM40 去 SUMO 化通路对线粒体稳态的调控机制；绘制全生命周期免疫衰老动态图谱；构建脑龄模型解释脑衰老新规律；揭示动脉粥样硬化潜在标志物ETFB 调控能量代谢促进非小细胞肺癌自噬的新机制；发现醛缩酶 A （ALDOA）的非催化功能在动脉粥样硬化中的作用，并基于此开发凋亡小体仿生纳米疗法，实现对动脉粥样硬化病灶的精准靶向；发现血清抗 DIDO1、抗 CPSF2、抗 FOXJ2 抗体是急性缺血性卒中的预测标志物。相关成果登上 Advanced Science、Aging Cell、International Journal of Surgery、BMC Medicine等国际权威期刊，后续成果即将发表于Autophagy、Cardiovascular Research、Journal of Nanobiotechnology。这些成果为脑血管疾病的基础研究与临床转化提供了全新视角。系列研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、广东省重点项目等的大力支持。
揭示SENP6通过去SUMO化TOM40调控线粒体蛋白输入的新机制
细胞的 “能量工厂” 线粒体中，蛋白质的精准输入是维持能量稳态的核心环节。SENP6 作为线粒体的“守护者”，通过去除TOM40蛋白特定位点的 SUMO2/3修饰，保证蛋白质精准输入。本研究揭示在阿尔茨海默病（AD）模型中，SENP6的缺失升高TOM40 SUMO化水平，影响TOM复合体的正常组装，导致线粒体碎片化、ROS累积及功能损伤。并发现TOM40带上“抗 SUMO 化”的突变（TOM40-3KR），能有效逆转线粒体损伤，为AD的治疗提供了全新靶点。
研究以“SENP6 Maintains Mitochondrial Homeostasis by Regulating Mitochondrial Protein Import Through deSUMOylation of TOM40”为题发表于国际权威学术期刊 Advanced Science。王昊教授课题组博士后胡刘兵、李建双教授为共同第一作者，王文君教授、王昊教授、周庆华教授为共同通讯作者，暨南大学附属第一医院为论文第一单位。
图1 TOM40 SUMO修饰的生理与病理意义
绘制全生命周期免疫衰老动态图谱
免疫衰老进程中，儿童至老年衰弱阶段的系统性免疫演变规律尚未阐明，尤其衰弱状态下的免疫稳态失衡机制亟待解析。研究团队整合超 2000 例样本的多组学数据，首次锁定 21 岁、40 岁、89 岁三大免疫衰老关键转折点；揭示了衰弱期免疫细胞的变化特征，以及衰弱老人单核细胞通过异常信号轴驱动炎症风暴的机制。该研究绘制出全生命周期免疫稳态向紊乱态的演变图谱，为抗衰策略提供理论基础。研究以“Deciphering Immunosenescence From Child to Frailty: Transcriptional Changes, Inflammation Dynamics, and Adaptive Immune Alterations”为题发表于国际权威学术期刊 Aging Cell。王昊教授课题组博士后赖文普、冯秋月硕士、雷雯博士后为共同第一作者，罗钧洪教授、陈国兵教授、李振华教授及王昊教授为共同通讯作者，暨南大学为论文第一单位。
图2儿童期到衰弱的单细胞RNA测序数据整合分析策略
构建脑龄模型揭示外周免疫与痴呆风险关联
外周免疫系统对维持大脑健康至关重要，但临床易检测的外周免疫指标如何影响脑衰老和痴呆发病机制仍不清楚。
研究团队利用英国生物银行数据，构建了基于简单全卷积网络（SFCN）的脑龄预测模型，该模型在健康人群中预测精准，而痴呆患者的脑年龄与实际年龄差异显著增大。研究发现，脑年龄预测差异（PAD）与痴呆风险及特定外周免疫标志物密切相关，为理解免疫、脑衰老与痴呆的关联提供新思路。研究以“Association of peripheral immune markers with brain age and dementia risk estimated using deep learning methods”为题发表于国际权威学术期刊 International Journal of Surgery。王昊教授课题组博士黄夏璇为第一作者，王昊教授、吕军教授和沈思教授为共同通讯作者，暨南大学附属第一医院为论文第一单位。
图3 基于深度学习的SFCN脑龄模型框架
揭示ETFB调控能量代谢促进非小细胞肺癌自噬的新机制
ETFB为电子转移黄素蛋白β亚基，ETFB异常表达与动脉粥样硬化等多种疾病相关，但其在癌症中的表达及作用未知。
本研究团队首次揭示ETFB在非小细胞肺癌中高表达，并其高表达具有较差的预后。机制研究表明，敲低ETFB后，降低了线粒体氧化磷酸化，促进细胞自噬。并从小分子药物库中筛选出靶向药物，为靶向干预奠定理论基础。相关成果拟被自噬领域顶级期刊Autophagy接收。王昊教授课题组谢华艳博士为第一作者，王昊教授、张玉波教授和王国才教授为共同通讯作者，暨南大学附属第一医院为论文第一单位。
图4 G-0-z-d-2通过靶向ETFB抑制氧化磷酸化促进非小细胞肺癌自噬
发现醛缩酶A非催化功能：通过内质网应激加重动脉粥样硬化的新机制
动脉粥样硬化作为脑卒中、冠心病等致命心脑血管事件的 “幕后推手”，其发病机制一直是医学研究的焦点。这种疾病的进展往往伴随着血管内皮损伤、炎症 “风暴” 和脂质代谢紊乱。ALDOA 原本是细胞糖酵解过程中的 “核心酶”，负责催化糖代谢反应。
本研究团队首次揭示ALDOA通过内质网应激通路加剧动脉粥样硬化的非催化功能。临床分析显示，患者血清及斑块组织中ALDOA显著上调；动物模型进一步证实其过表达加速病变进展。机制研究表明，ALDOA通过激活内质网应激信号调控斑块形成，并筛选出关键互作蛋白，为靶向干预奠定理论基础。相关成果拟由心血管领域顶级期刊Cardiovascular Research接收。王昊教授课题组董沛娜博士为第一作者，王昊教授、李建双教授和王文君教授为共同通讯作者，暨南大学附属第一医院为论文第一单位。
图5 ALDOA的过表达加速ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块的进展
提出凋亡小体仿生纳米疗法突破动脉粥样硬化治疗瓶颈
动脉粥样硬化的炎症靶向治疗存在显著临床瓶颈。秋水仙碱虽具强效抗炎活性，但治疗窗狭窄，传统给药难以实现病灶精准递送。
团队开发凋亡小体仿生纳米系统（Col@PSVs），利用磷脂酰丝氨酸"eat-me"信号靶向斑块内泡沫细胞。该策略通过巨噬细胞天然吞噬途径，显著提升药物胞内递送效率，并特异性阻断CCR7/NF-κB炎症通路。在ApoE⁻/⁻模型中，Col@PSVs使坏死核心缩减30%、纤维帽增厚25%，且无显著毒性。相关成果拟由国际权威学术期刊Journal of Nanobiotechnology接收，王昊教授课题组陈琦博士为第一作者，王昊教授、曾戎教授、张还添教授为共同通讯作者，暨南大学附属第一医院为论文第一单位。
图6 Col@PSVs通过抑制CCR7介导的NF- κB通路激活改善动脉粥样硬化的进展
发现血清抗 DIDO1、抗 CPSF2 和抗 FOXJ2 抗体：急性缺血性卒中风险预测的关键标志物
急性缺血性卒中（AIS）是全球范围内导致高死亡率和致残率的严重疾病 。作为其主要病因，动脉粥样硬化的早期诊断和干预对于预防 AIS 的发生至关重要。
本研究团队通过大规模筛选，利用蛋白质芯片方法，从动脉粥样硬化患者的血清中首次发现 DIDO1、FOXJ2、CPSF2 是动脉粥样硬化患者血清 IgG 抗体的靶点，可作为 AIS 风险标志物。病例对照研究显示，三者的血清抗体水平升高与 AIS 发病风险正相关，且分别与慢性肾病、高血压、糖尿病相关。相关成果发表于国际权威学术期刊BMC Medicine，日本千叶大学Takaki Hiwasa和暨南大学附属第一医院王昊教授为共同作者，Takaki Hiwasa教授为通讯作者，日本千叶大学为论文第一单位。
图7 HD （健康供体） 与 TIA （短暂性脑缺血发作） 或 AIS 患者血清 DIDO1-、CPSF2- 和 FOXJ2-Ab 水平比较
王昊，暨南大学附属第一医院党委副书记、副院长；暨南大学慢性病研究所副所长；日本国立千叶大学博士后、客座研究员。广东“特支计划”科技创新领军人才；暨南大学“暨南英才计划”杰出人才；广东省杰出青年医学人才；中国卒中医学青年人才；岭南名医、广东实力中青年医生、羊城好医生。主持国家自然科学基金、国家重点研发计划课题等项目20余项（其中在研：国家级4项，省部级重点项目3项）。以第一完成人获得省级教学成果（广东省一流本科课程）、2023年中国产学研合作创新奖（个人）、广东医学科技奖二等奖、广东省科技成果转化促进会科学技术奖一等奖、广东省药学会科学技术奖一等奖、中华医学会科技创新奖三等奖等；以第一或通讯作者发表SCI及各类学术论文50余篇（其中1区/Top期刊15篇，代表作包括: Advanced Science, Molecular Therapy, Aging Cell, Nature Communications, FASEB Journal, BMC Medicine, Organic Letters, IEEE, Journal of Nanobiotechnology, Stroke and Vascular Neurology等）。主编及参编学术专著3部（其中人卫版教材1部）；专利10项。
资料来源：研究团队初审：王雪审核：罗志权审定发布：郑小飞
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