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支气管哮喘（哮喘）是由多种细胞以及细胞组分参与的常见的慢性呼吸道疾病，疾病负担沉重。为了帮助临床医生了解哮喘年度进展，「南山呼吸」为您梳理2024年哮喘相关新研究，并荣邀首都医科大学附属北京朝阳医院 黄克武教授 进行审阅，内容供读者参阅。
哮喘的流行病学研究进展
全球超超3亿人饱受哮喘的困扰1。今年，我国学者对基于标准问卷的支气管哮喘流行病学进行分析2，全球范围内目前有5项具有较大影响力的针对不同地区人群哮喘流行病学研究，即欧盟呼吸健康调查（ECRHS）、国际儿童哮喘和过敏研究（ISAAC）、 国际婴儿喘息研究（EISL）和世界健康调查（WHS）以及中国肺部健康（CPH）调查，并汇总了不同国家、地区哮喘患病率及危险因素（表1）。
表1.不同国家或地区哮喘患病率及危险因素
另一项针对中国大陆地区哮喘流行病学的系统回顾和Meta分析发现，过去三十年我国哮喘患病率持续上升，当前我国大陆地区哮喘总体患病率为2.20%，预期2050年，我国哮喘患病率可能达到9.76%3。
哮喘的病因及病理生理学研究进展
哮喘是一种异质性疾病，其发病机制复杂，受遗传易感性、病原体感染、自身免疫反应等相关。有学者认为，从临床角度看，哮喘症状可能发生于任何年龄，且大部分哮喘患者，无论发病年龄如何，其儿童时期可能已存在某种形式的气道问题。因此哮喘的发病及相关病理生理过程很可能发生在生命早期。通过对哮喘遗传学与表观遗传学、早期病毒和细菌感染、免疫反应、病理生理学以及生活方式和环境暴露在哮喘全病程中作用进行综合分析，研究发现遗传易感个体早期环境暴露引发气道异常，导致哮喘前期气道反应是慢性持续哮喘发病的关键，且不同年龄段哮喘发病存在异质性（图1），因此，使用同种方案治疗所有哮喘患者缺乏科学性4。
图1. 从哮喘易感到哮喘前期和慢性持续哮喘4
01
哮喘与感染
病原微生物感染是哮喘发生与发展的主要驱动因素之一。今年我国学者发现，部分情况下，吸入呼吸道病原体（如肺炎链球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌）或细菌体抗原可能诱发典型2型炎症性哮喘5。国外有学者对细菌及病毒在学龄前儿童喘息向哮喘转变中的作用进行分析。研究发现，病毒感染（主要是鼻病毒感染）是儿童生命早期喘息和哮喘急性发作的常见诱因，反复病毒感染可诱导并维持气道高反应性。细菌感染也与喘息和哮喘急性发作相关。呼吸道感染本身会促进2型炎症的发生与发展，导致气道重塑，进而发展为哮喘6。
02
哮喘与自身免疫
自身免疫反应参与哮喘的发病是哮喘发病机制中令人感兴趣的话题7。今年，有学者对哮喘免疫学进行综述8。哮喘的发生与发展分为4步，首先气道上皮屏障受损，诱发先天性免疫反应。第2步，先天性免疫反应调节失败，肺部出现适应性免疫炎症反应，包括CD4+、TH2、TH1、TH17、ILC2和产生IgE的B细胞。TH2细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13驱动过敏性炎症反应（图2）。第3步，气道炎症导致气道结构发生变化，导致气道重塑（图3）。第4步，哮喘的转折点——急性发作或缓解（图4）。
图2.急性哮喘气道炎症和支气管高反应性的发展6
图3.慢性持续性哮喘上皮间质与气道炎症和气道重塑的关系6
图4.哮喘急性发作与缓解6
哮喘的诊断与评估
01
哮喘诊断相关进展
哮喘诊断基于临床症状、体征和可变气流受限的客观证据。肺活量测定是诊断哮喘的主要方法，但临床部分患者无法或无法及时行肺活量测定，GINA 2024为呼气峰流速（PEF）诊断哮喘提供了依据。虽然PEF的可靠性低于肺活量测定，但优于仅依据症状评估。GINA 2024修订的临床实践诊断流程图，初始肺功能检查方法包括了肺活量测定和PEF检查，还将呼气气流受限的标准从第1秒用力呼气容积或用力肺活量的基线增加≥12%且>200 mL改为预测值的基线增加>10%1,9。
02
哮喘生物标志物评估相关进展
哮喘生物标志物可用于哮喘诊断、识别患者分型及评估哮喘治疗预后。
当前，用于识别过敏性哮喘表型的生物标志物均存在各种局限性，表现并不理想。有学者对血清中生物活性物质进行分析，研究发现酪氨酸蛋白激酶Met（MET）、正五聚蛋白3（PTX3）、硫氧还蛋白-1（TRX1）、Ⅰ型胶原吡啶交联终肽（ICTP）和可溶性白介素5受体α（sIL-5Rα）的血清浓度可作为识别过敏性哮喘的潜在生物标志物10。
哮喘2型炎症免疫反应以嗜酸性粒细胞（EOS）表型为主，血及痰EOS绝对计数可作为识别EOS型哮喘的有效生物标志物，然而难以提供局部嗜酸性气道炎症相关信息，计数不能反应气道EOS的活化状态11。今年有学者尝试探索嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EXP）作为哮喘全身和气道嗜酸性炎症生物标志物的效果12。研究发现，痰EXP相较于血/痰EOS计数及血EXP更为敏感，可用于在血/痰EOS计数正常的人群中识别EOS表型哮喘8,9（图5）。
图5. 痰EPX可作为识别嗜酸性粒细胞哮喘更优的生物标志物8
在哮喘预后评估方面，有学者对3751例使用生物制剂治疗重度哮喘的患者进行分析，旨在评估生物制剂使用前生物标志物水平与生物制剂使用1年后患者临床预后的关系。研究发现，基线血EOS、FeNO可用于预测生物制剂治疗后患者肺功能水平，且血EOS与FeNO联合分析有助于进一步提升预测生物制剂使用后FEV1改善的准确性13。
03
哮喘评估问卷相关研究进展
维持哮喘良好控制有助于最大程度降低哮喘急性发作及肺功能下降风险，这也是哮喘管理的主要目标。有学者基于日本儿童哮喘指南开发了用于评估学龄儿童及青少年最佳哮喘控制问卷，即最佳ACT-S评分，该问卷涉及7个问题，包括就诊时和过去一个月内患者哮喘控制状态的自我评估，哮喘患者夜间/清晨症状、哮喘症状发作频率、呼吸困难、β2受体激动剂急救药物的使用和哮喘住院情况。研究发现该问卷具有良好的统计拟合性14。
患者药物治疗依从性对疾病治疗和康复起关键作用。然而，当前缺乏可用于识别患者依从性不佳背后原因的工具。2022年，沙特阿拉伯学者进行了一次关于哮喘患者药物治疗依从性的研究并开发了哮喘药物治疗依从性问卷（AAMQ），可评估患者依从性差的原因。今年，我国学者15对AAMQ问卷进行汉化，并评估AAMQ在中国哮喘人群中的适用性。研究发现，AAMQ中文版在中国哮喘患者中可信度及有效性良好。该量表的评估结果可作为哮喘患者药物依从性的标准，并反映了影响哮喘依从性的原因。
哮喘治疗研究进展
01
哮喘治疗目标：实现哮喘控制，向哮喘临床缓解迈进
今年，GINA 2024更新后再次完善哮喘治疗的长期目标，让个体患者尽可能实现最佳远期治疗结局，包括长期哮喘症状控制及长期急性发作、肺功能下降、药物不良反应风险最小化。对哮喘人群管理的目标还包括降低哮喘致死、紧急医疗服务的使用以及未控制哮喘对社会经济的影响等1。对于重度哮喘而言，哮喘临床缓解仍是哮喘领域探讨的热点。有文章指出，临床缓解应被视为临床有效的控制目标，具有产生改变生活获益的巨大潜力，使得患者能够逐步从无法控制过渡到治愈（图6）16。另有研究发现，吸烟等个人行为因素、气道结构变化、咳嗽反射超敏以及伴合并症是影响哮喘患者达成临床缓解的阻碍因素。临床应对这些因素加以干预，以实现重度哮喘临床缓解17。
图6.临床缓解阶梯目标
02
哮喘治疗路径：不变中持续优化
哮喘的治疗路径依然为两条阶梯治疗路径，Step5患者需参考GINA重度哮喘指南（图7）。
图7. GINA 2024成人及12岁以上青少年哮喘患者治疗推荐
03
哮喘药物治疗：以含ICS治疗为核心，持续探索生物制剂
GINA 2024中，哮喘治疗-评估-调整循环中，将“哮喘药物”变更为“含ICS的哮喘药物”，提示所有哮喘患者均应接受含ICS的治疗（图7）。
重度哮喘靶向生物疗法发展迅速，且临床强调基于表型和内型的个体化治疗18（表2）。
表2.用于治疗重度哮喘的生物制剂
当前，有学者对生物制剂启动的时机进行探索，国际重度哮喘注册（ISAR）研究发现，哮喘持续时间每增加10年，实现四阈全面缓解（每年急性发作0次、不需要长期口服糖皮质激素，实现哮喘部分/完全控制，ppFEV1≥80%）的几率降低15%（优势比，0.85；95%CI 0.73-1.00）。因此，重度哮喘患者以实现临床缓解为目标不应延迟使用生物制剂治疗19。
总结
本文总结了2024年哮喘相关研究新进展。今年流行病学相关研究发现，我国哮喘患病率仍在持续上升；病理机制再次揭示了自身免疫、感染因素等在哮喘发生发展中的作用；哮喘的诊断流程及评估手段不断优化；哮喘的治疗强调长期治疗目标及精准个体化治疗策略。上述进展为临床优化哮喘全程管理，实现哮喘控制带来更多参考与依据。
审阅专家
黄克武 教授
医学博士，首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科主任医师，教授，博士生导师
现任中华医学会呼吸病学分会哮喘学组副组长
中国医师协会呼吸医师分会委员
中国医师协会变态反应医师分会委员
中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会副主任委员
首都医科大学呼吸病学系副主任
入选北京市卫生系统高层次技术人才学科带头人。主要从事支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病的临床与研究工作。作为课题负责人先后承担多项科技部重点研发专项课题及国家自然科学基金项目。以第一或通讯作者在Lancet, Eur Respir J, Critical Care Med等期刊发表论著50余篇。
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编辑及排版：小智
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