呼吸领域名家访谈

　　欧洲呼吸学会（ERS）大会汇集全球呼吸疾病领域临床医师、科研工作者及业内专家进行深入的学科交流与探索，为促进肺健康，减轻呼吸疾病负担搭建了学术分享和思维碰撞的平台。在去年的大会上也不乏中国呼吸领域专家学者的身影，他们通过口头汇报、壁报交流等形式充分展现了中国呼吸专业发展的趋势及信念。作为全球哮喘防治倡议科学委员会的成员之一，来自上海交通大学医学院附属第一人民医院的张旻教授在大会上完成了以“轻度哮喘与不典型哮喘的诊断与治疗”为主题的精彩报告，张旻教授长期致力于慢性气道疾病和感染性疾病的早诊早治和发病机制研究，同时对小气道疾病的诊疗前沿也有着自己的实践体会和独到见解。借此契机，本次学术沙龙我们非常荣幸地邀请到张旻教授，结合2024 ERS大会热点看小气道疾病诊疗前沿进展！

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　　徐镶怀 教授（同济大学附属同济医院）：张旻教授您好！非常荣幸能够邀请您参与我们今天的学术讨论。第34届ERS年会汇聚慢阻肺病、哮喘等呼吸疾病领域最前沿、最重磅的临床研究和临床调研。我们也了解到您在大会上就“轻度哮喘与不典型哮喘的诊断与治疗”进行了精彩的口头报告。在此能否邀请您简单分享一下我们国家目前轻度或者不典型哮喘的诊疗现状以及挑战？

　　张旻 教授 （上海交通大学医学院附属第一人民医院）：

　　感谢徐教授的介绍和开场。我们目前为什么要关注轻度和不典型哮喘？因为其潜在的患者数量非常大。目前轻度哮喘与不典型哮喘实际上构成了哮喘领域不容忽视的重大挑战。王辰院士、黄克武教授在2019年发布的流调数据显示，我国典型哮喘患者超过4500万，轻度哮喘的占比高达 50-75%。此外患有不典型哮喘的患者数量庞大，并且这也仅仅统计了20岁以上的人群，还未包括青少年和儿童哮喘患者。

　　关于不典型哮喘，比如咳嗽变异性哮喘，影像学正常的八周以上咳嗽患者中约1/3可能是咳嗽变异性哮喘。对于胸闷变异性哮喘，如果有可变的症状，可变的气流受限，也有流调显示12%的患者可能存在胸闷变异性哮喘。但目前文献报道哮喘整体的诊断率不足30%。轻度的不典型哮喘很可能拉低了整体诊断率，因为其症状的识别和可变气流受限的诊断在操作上存在一定的难度。即使对于轻度的哮喘患者，也可能发生重度甚至危及死亡的急性发作，约1/3的死亡或重度急性发作是由轻度哮喘所致，因此我们现在亟需关注这部分人群。

　　夏俊波 教授（西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院）：感谢张旻教授的介绍，目前临床中非常关注小气道疾病在慢阻肺病、哮喘等呼吸疾病发生发展中的作用，请问张教授，小气道疾病与慢阻肺病、哮喘等呼吸慢病的发生发展存在怎样的联系呢？

　　张旻 教授：人们一直以来都把哮喘当做大气道疾病，所以我们看到哮喘诊断或评估中人们关注的也是FEV1等大气道指标。中国肺部健康研究（CPH）数据显示：我国20岁以上人群中有43.5%存在小气道功能障碍。我们也看到，其实在哮喘患者的早期，气道粘液的高分泌、气道壁的增厚、平滑肌的痉挛等都可能导致小气道管径的下降。我们知道阻力与半径的4次方成反比，弥散的小气道管径狭窄，会造成非常明显的小气道功能障碍。因此及时在哮喘的早期，我们也能通过观察小气道功能的变化，通过小气道阻力等指标，提示早期病变。例如ATLANTIS研究就提示小气道参数与哮喘控制、病情恶化和生活质量密切相关。因此小气道功能障碍参与了哮喘的发生发展，并且可能导致哮喘严重程度分级更高，伴随更多的急性发作，并进一步参与肺功能损害及气道重塑等。

　　慢阻肺本身就是从小气道起始的疾病，例如肺泡的损害，弥散功能等问题都会影响小气道。此外，有害颗粒最易沉积在小气道，因此关于小气道病变与慢阻肺的紧密联系，大家是没有什么争议的。循证医学证据提示，小气道功能障碍会导致肺功能的下降，对急性加重风险、远期死亡风险都有非常重要的影响，这与小气道炎症、气道粘液高分泌，肺泡连接破坏以及肺泡弹性回缩下降等因素有关。

　　徐镶怀 教授：感谢张教授的精彩讲解。我们知道张教授做了许多小气道跟哮喘相关性的研究，包括ERS大会上也有一些新的研究报道。接下来想请问张教授，目前临床中有哪些诊断和监测小气道功能的新方法？

　　张旻 教授：目前来说，诊断和监测小气道功能最便捷的方法是肺通气功能障碍里面的“三剑客“——FEF25-75%，FEF50%和FEF75%。这三个传统指标，一直是我们肺功能学组，以及许多临床研究中广泛应用的标准。三个指标里面的任意两个指标小于65%即认为存在小气道功能障碍。当然，这个界值究竟该定为多少，仍有待进一步的探究。

　　我们很多病人可能呼气不足，无法进行用力肺活量检测，这时脉冲振荡技术其实也是一个非常好的方法。尤其对于一些肺功能相对比较差的患者。在IOS检测中，Fres、R5-R20等指标可有效提示小气道功能障碍。另一方面，我们也可以通过影像学进行评估，比如使用吸气和呼气双向的CT，评估小气道功能。肺血管的变化在慢阻肺病发展早期即可发生。CT检测可量化体内的这些变化。了解肺血管病理的自然史可能为早期诊断和疾病分级提供新的方法。英国一项早期慢阻肺病网络观察性研究，通过对CT图像进行分割，测量横截面积<5mm2的血管体积（BV5）、总肺体积来评估小气道功能。此外还有一些炎症方面的指标，比如FeNO200、CaNO等，有助于对小气道炎症变化起到监测作用。目前来说，不同方法各有其优劣势，今后需进一步优化相关指标并开拓新的标志物。

　　夏俊波 教授：感谢张教授的介绍。小气道功能障碍是生理学和临床常用的通气功能诊断名称，指小气道病变或肺弹性下降导致小气道气流呼出受限、流速下降的病理生理状态。刚才张教授谈到了最主要是通过用力肺活量来检测呼吸中段流速，包括FEF25%－75%、FEF50%、FEF75%至少有两项低于65%预计值则提示小气道功能的障碍。有关小气道功能障碍的诊断标准，未来是否有其他替代指标可以参考呢？

　　张旻 教授：刚刚我们提到，肺功能是没有辐射、最常用、最便捷的检测方法，临床中有必要进一步地优化相关指标。ERS会议报道了一项英国的研究，它做了一百多名慢阻肺病患者的肺功能数据，探索与FEF25%-75%相比，其他肺功能参数如FVL的面积（AFV%）和形状（Ao%AR）作为小气道功能障碍评估的潜在价值。结果显示AFV%和Ao%AR与小气道阻力（R5-R20）和气体陷闭（残留容积/总肺容积，RV/TLC）表现出很好的相关性，具有评估SAD的潜力。

　　我们团队近期也发表了一项新的成果，探索了一个新的指标。我们前面讲到小气道功能存在FVC的依赖，那么我们把FEV3减去FEV1，以FVC为分母，作为一个创新性的指标，我们也验证了它具有非常好的信度和效度，具有良好的预测能力。杨汀教授前期也在组织大家做一个多中心的研究，探索IOS的一些小气道功能的指标用于诊断哮喘和慢阻肺的能力。另外还有介入的方法，需要到达第九、第十级支气管，可以非常直观地看到气道结构和厚度的变化。相信未来关于小气道的指标还会有更多非常有意思的探索。

　　徐镶怀 教授：感谢张教授的精彩讲解。张教授所讲的小气道功能相关指标，确实有许多值得深入研究的地方。我们课题组既往一直在研究咳嗽和哮喘，但没有关注到小气道功能的指标，直到看到张旻教授和包婺平教授关于小气道功能的文章，也开始关注这一领域。我们课题组也在研究FeNO200，甚至我们最近发表了一篇很有争议的文章，通过CaNO辅助预测胃食管反流性咳嗽。我们也收到了一些国外学者的质疑，目前也在进一步探索当中。总体来说，小气道有很多东西都可以深入研究，包括张旻教授刚刚提到的OCT，该设备我们医院也有，但由于耗材较贵，目前只适用于科研。另外，国外发表了几篇关于氙129气体的探索，核素扫描用于通气功能的探索未来也值得关注。

　　夏俊波 教授：感谢徐教授的分享。小气道功能障碍的诊断在临床上还是比较有挑战性的。刚刚讲到我们最常用的方法是肺功能检测，主要是关注呼气中段流速等相关指标。另外我们也可以通过FeNO50，FeNO200，CaNO检测或评估相关复合指标，用来提示患者存在2型气道炎症，以早期发现CVA和轻度哮喘的患者。对于慢阻肺病患者，我们现在也在使用呼气吸气双向的CT，因为小气道病变的患者往往存在气体潴留，双向CT可以有效评估气体潴留的情况，但对于小气道病变的严重程度，目前没有办法进行量化。另外也有一些探索性的检测，比如氮通气法，或通过磁共振检测带有放射性标记的氦气在肺内分布来评估小气道的受累情况，未来需要探索的空间还很大。

　　徐镶怀 教授：感谢夏教授的精彩分享。在本次ERS大会上，关注以“患者为中心”的临床结局，从单一疾病治疗到“以人为本“综合管理的理念转变是一大亮点。张教授，您认为慢阻肺病的长期管理应关注哪些方面，以使患者获得更优的治疗体验并获得更好的治疗效果？

　　张旻 教授：慢阻肺病常见于 40岁以后，并且可能伴随终生，因此长期管理中有诸多要点值得关注和重视。首先我们需要关注到症状的缓解，同时也要关注未来急性加重风险的预防。慢阻肺病具有高度的异质性，通过CT我们可以看到有一部分患者表现为肺泡结构的破坏，比如肺气肿型。有些患者肺泡结构的破坏相对没那么严重，而更多地表现为炎症的增加，比如慢性支气管炎这种表型。充分的评估并明确疾病分型有助于为患者制定更好的个体化治疗方案。

　　除了整体的肺功能评估，我们目前也关注到患者小气道的评估，以获得一些可治疗的特质，尤其在选择药物的时候，能够靶向小气道进行药物的选择。第二点，小气道病变与急性发作风险和患者长期预后存在一定的相关性，这样我们就能够在患者教育的时候，向他们明确用药原因并提示未来风险。因此对慢阻肺病患者进行完整的评估就显得非常重要，包括肺功能检测、同时兼顾到大小气道的评估，包括影像学、合并症的评估。由于慢阻肺病患者往往伴随全身性的炎症，多数患者又处于中老年，因此合并症的评估对于慢阻肺病的影响也是非常重要的，长期管理中应充分考虑患者糖尿病、心血管疾病等常见共病影响，包括胃食管反流、上下气道的问题，患者心理问题等等，这些都离不开综合性的评估。接下来就是为患者选择合适的吸入制剂和吸入装置，并在长期的随访管理中观察相关指标是否得到充分的改善，以确保患者获得良好的治疗效果。

　　夏俊波 教授：感谢张教授的讲解。我们知道在哮喘药物治疗效果的评估上，我们常用肺功能测试和哮喘控制测试（ACQ问卷）。我最近也关注到在ERS大会上报道的NEWTON研究是一项创新的、新开发的问卷调查，探索了超细颗粒对于哮喘患者的疗效以及患者自开始治疗以来的效果。您能简单分享该研究的主要结果和临床意义吗？

　　张旻 教授：NEWTON研究是一项为期6个月的多国观察性研究，旨在评估650例哮喘未控制患者改善哮喘控制的比例（通过ACQ-5评分进行评估），这些患者通过NEXThaler®接受超细颗粒BDP/FF 100/6µg作为维持和维持缓解治疗（MART）。在345例可评估患者中，68.4%接受了MART治疗，31.6%仅接受了维持治疗。分别有328例和247例患者在3个月和6个月随访时完成了ACQ-5测试。研究结果显示超细颗粒药物治疗未控制的哮喘患者，3个月和6个月后分别有62.8%（n=206）和69.2%（n=171）的患者哮喘控制得到改善。超细颗粒能够使未控制的哮喘患者获益。我们一直说小气道功能障碍可能就是我们潜在的一个可治疗的特质，因为它与疾病的症状、急性发作均存在相关性。而NEWTON研究也证实了小气道功能通过超细颗粒药物改善以后，确实对哮喘控制有益。

　　徐镶怀 教授：张教授刚刚提到了超细颗粒的吸入药物能够为哮喘患者带来获益，其实在慢阻肺病的治疗上，同样需要能够深入大小气道的药物颗粒，因此药物及装置的选择和培训对于慢阻肺病患者的长期管理同样重要。目前临床中许多患者甚至医务工作者其实在吸入装置的操作上还存在一些错误，导致患者用药依从性较差，疾病控制不佳，我们应该从哪些方面来改善这些问题呢？

　　张旻 教授：临床中我们很多医生在给患者选择合适的药物及装置以后，其实还有一道最关键的阻碍，就是患者对于整个吸入装置的理解和操作存在短板。我们应该提前评估患者的年龄，手口协调性，是否伴有帕金森病，这些因素都可能影响患者用药的依从性。在吸气流速方面，目前我们还没有专门用于吸气流速测定的装置服务于慢阻肺病患者，但参考哮喘领域的国际专家Usmani教授的说法，临床上我们可以让患者做出用力吸气的动作，我们通过患者吸气的声音，观察患者颈部肌肉的发力情况，大致判断患者吸气能力的高低。对于吸气流速不佳的患者，气雾剂的效果可能会更好一些。干粉吸入剂非常依赖一个较高的吸气流速来解聚药物颗粒，以达到有效的药物粒径。对于手口协调不佳的患者，可能更适合选择干粉吸入剂，或选择一个出雾时间相对较长的气雾剂，帮助患者更多地吸入药物。对于存在小气道功能障碍的患者，我们除了可以让他吸气的时候尽可能的深吸气，也可以选择一些超细颗粒药物帮助他获得更高的肺部沉积。只有选择适合的药物，并且让患者自身体会到疗效，才能有效地提升患者长期用药的依从性。

　　在装置教学方面，除了重复三遍教授患者以外，还可以让患者自我演示一遍，然后针对出现的错误予以纠正，这个反馈过程是教学中非常重要的一环。我们也希望未来吸入装置能够设计得越来越简单方便，越来越符合患者的需求。

　　夏俊波 教授：正如张教授所述，中国慢阻肺病患者普遍年龄偏大，他们对于装置操作的接受程度可能没有年轻人那么好，因此临床中我们在装置教学上还有待加强。在超细颗粒药物方面，临床中我们最常用的超细颗粒药物就是倍氯福格吸入气雾剂，它是由二丙酸倍氯米松，福莫特罗和格隆溴铵三个成分组成的复方闭合三联吸入制剂。二丙酸倍氯米松在吸入人体后通过水解变成单丙酸倍氯米松，具有很好的抗炎活性。而福莫特罗是一种快速起效的支气管舒张剂，包括格隆溴铵也有很好的支气管舒张作用。在给药方式上，它采用MODULITE超细缓雾专利技术，药物粒径小于2微米，更好地送达小气道。RCT研究也显示超细颗粒药物能够有效降低中国慢阻肺病患者中至重度急性加重风险，改善患者肺功能和症状。在慢阻肺病的稳定期管理方面，我们仍需进一步提高患者对慢阻肺病的知晓率，劝导患者戒烟，减少危险因素暴露，鼓励患者接种疫苗，鼓励患者进行康复训练，提升慢阻肺病综合管理能力。

　　徐镶怀 教授：我想超细颗粒药物的临床效果是毋庸置疑的，因为许多慢阻肺病患者在用药后反馈不错。而我可能更关注哮喘和CVA。有关超细颗粒药物对比普通颗粒药物疗效的研究，目前我们正在哮喘患者中开展相关的探索。在疾病管理方面，我想到随着

　　信息技术的普及，未来我们可以让患者远程上传自己用药的视频，由专业的医务人员进行考核，给予患者更及时的用药指导，可能有助于提高患者长期用药的依从性。